lunes, 29 de octubre de 2012

El proyecto ENCODE dice adiós al ADN “basura”: el 80% del ADN tiene funciones bioquímicas.

 


El proyecto de la Enciclopedia del ADN, llamado ENCODE por Encyclopedia of DNA Elements, ha estudiado con sumo detalle el ADN humano, tanto la parte codificante (genoma), como la no codificante (mal llamada hace una década como “ADN basura”). El hallazgo más notable de este estudio es que el 80% de todo el ADN contiene elementos vinculados a funciones bioquímicas (es decir, tiene “actividad bioquímica específica”), desterrando la idea de que gran parte del ADN es simplemente “basura” evolutiva. Un resultado que fue anticipado en 2007 cuando este proyecto publicó su análisis del 1% del ADN y que obliga a redefinir el concepto de gen como unidad mínima heredada. Gran parte del ADN no codificante, que no se expresa en proteínas, tiene funciones de regulación, por lo que pueden estar relacionados con enfermedades y pueden ser dianas terapéuticas.

El ADN humano tiene unos 3.000 millones de bases (“letras” A, G, T, o C), pero solo el 1% contiene unos 21.000 genes que codifican unas 90.000 proteínas. En el ADN entre los genes, el proyecto ENCODE ha descubierto unas 70.000 regiones “promotoras” que se ligan a proteínas para controlar la expresión de los genes. También ha descubierto unas 400.000 regiones “potenciadoras” que regulan (potencian o reducen) la expresión de genes, incluso de genes muy distantes entre sí. Además, ha descubierto 2,9 millones de regiones a las que se ligan proteínas (por ejemplo, factores de transcripción) en los 125 tipos de células estudiados, de las que unos dos tercios se han descubierto en un solo tipo celular y no aparecen en ningún otro tipo. De hecho, solo unas 3,700 de estas regiones son compartidas por todas las células.

En el proyecto ENCODE han trabajado unos 442 científicos durante unos 10 años, estudiando mediante 24 tipos de experimentos diferentes un pequeño trozo de ADN en 147 tipos de células humanas diferentes. El resultado se publica hoy en una serie de 30 artículos en diferentes revistas científicas, destacando 6 artículos en Nature. Nos lo cuentan Joseph R. Ecker, Wendy A. Bickmore, Inês Barroso, Jonathan K. Pritchard, Yoav Gilad, Eran Segal, “Genomics: ENCODE explained,” Nature 489: 52–55, 06 September 2012, y Ed Yong, “ENCODE: the rough guide to the human genome,” Discover Magazine, 5 Sep. 2012. 


El artículo técnico en Nature que describe en detalle el proyecto ENCODE es The ENCODE Project Consortium, “An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome,” Nature 489: 57–74, 06 September 2012. También es interesante el artículo de Ewan Birney, “The making of ENCODE: Lessons for big-data projects,” Nature 489: 49–51, 06 September 2012, del que he extraído la siguiente figura. Por cierto, en 2007 ya se publicaron conclusiones similares en Nature cuando se estudió el 1% del ADN, en concreto, en The ENCODE Project Consortium, “Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project,” Nature 447: 799-816, 14 June 2007
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GENCODE es la parte del proyecto ENCODE que está catalogando los trozos de ARN que se transcriben a partir del ADN, que constituyen casi el 75% de todo el ADN. Sus resultados exigen una nueva definición del concepto de gen. El artículo técnico es Sarah Djebali et al., “Landscape of transcription in human cells,” Nature 489: 101–108, 06 September 2012. Los sitios hipersensibles a la ADNasa I (DHSs por DNase I hypersensitive sites) son marcadores en la cromatina para la regulación del ADN, incluyendo potenciadores (enhancers), promotores,  aisladores (insulators), silenciadores, regiones de control (locus control regions) y factores de transcripción. 

En la región del ADN estudiada se ha duplicado el número de DHSs conocidos. Los artículos técnicos son Robert E. Thurman et al., “The accessible chromatin landscape of the human genome,” Nature 489: 75–82, 06 September 2012, y Shane Neph et al., “An expansive human regulatory lexicon encoded in transcription factor footprints,” Nature 489: 83–90, 06 September 2012. La red que interconecta los factores de transcripción es estudiada en Mark B. Gerstein et al., “Architecture of the human regulatory network derived from ENCODE data,” Nature 489: 91–100, 06 September 2012. 


 La red que conecta los genes y la parte no codificante del ADN que regula su expresión es muy compleja, contradiciendo el dogma de que la regulación de un gen se realiza mediante elementos reguladores próximos en la cadena de ADN. El artículo técnico es Amartya Sanyal et al., “The long-range interaction landscape of gene promoters,” Nature 489: 109–113, 06 September 2012.

Resumiendo mucho, lo que nos muestra el proyecto ENCODE es que el ADN y la regulación bioquímica de la célula es mucho más compleja de lo que nunca pudimos imaginar. Una de las cosas que más me interesan sobre el ADN, el estudio detallado de los aspectos dinámicos de la regulación génica, está más allá de los objetivos del proyecto ENCODE y requiere el desarrollo de nuevas tecnológicas. Serán necesarias muchas décadas para que podamos empezar a entender el funcionamiento complejo de cada célula humana a partir de su ADN y su epigenoma.

PS: Claudio nos recomienda en los comentarios la lectura de Ewan Birney (ENCODE Project), “ENCODE: My own thoughts,” Ewan’s Blog; Bioinformatician at Large, 5 Sept. 2012.

¿Qué significa que el 80% del genoma tiene una función? Que tiene actividad bioquímica específica; un elemento del ADN es “funcional” si cambia alguna propiedad bioquímica de la célula. Solo el 8% del ADN está en contacto con proteínas (como los sitios de unión a los factores de transcripción); incluso, si se incluyen los exones, este porcentaje solo sube al 9%. Por ello hay que tener cuidado a la hora de interpretar la definición de “funcional” asociada al 80% del ADN.

¿Qué significa este 80% desde el punto de vista de la evolución? Todo el ADN que sufrido el efecto de la selección en la parte más reciente de la evolución humana es considerado “funcional,” incluso si aún no sabemos si tiene efecto fenotípico o no. Solo entre el 10% y el 20% se espera que tengan dicho efecto. Dentro de la colaboración ENCODE se han tenido debates muy intensos sobre qué vocabulario utilizar. Al final la decisión de consenso que se ha tomado puede ser discutible pero está bien fundamentada en los artículos.
PS: Vídeo de Nature sobre el proyecto ENCODE.

También recomiendo la presentación Flash de Nature ENCODE explorer.
PS (7 sep 2012): Recomiendo ver la entrevista en vídeo a Lluís Montoliu, investigador del CNB (Centro Nacional de Biotecnología) “Cinco respuestas sobre el proyecto ENCODE y el “ADN oscuro”,” realizada por Antonio Martínez Ron @aberron y Miguel Fernández Flores para lainformacion.com.
PS (8 sep 2012): Recomiendo encarecidamente, porque me ha encantado, la lectura de la entrada de PaleoFreak, “FAQ: El Proyecto ENCODE y el supuesto fin del ADN basura,” 7 sep. 2012. 

En especial destaco que “¿Han dicho los científicos del ENCODE que sus hallazgos refutan la existencia del ADN basura? Creo que no, aunque no descarto que lo hayan dicho en entrevistas. Ni siquiera encuentro la palabra junk en los trabajos de libre acceso publicados en Nature.” Lo que es cierto en los seis artículos técnicos de ENCODE publicados en Nature, no así en los artículos sobre ENCODE publicados en dicha revista.

FUENTE/ http://francisthemulenews.wordpress.com/2012/09/06/el-proyecto-piloto-encode-dice-adios-al-adn-basura-el-80-del-adn-tiene-funciones-bioquimicas/

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